基础医学院兰雨课题组在干细胞顶级期刊Cell Stem Cell发表造血干细胞发育调控重要成果

發布單位:人員機構 [2019-01-14 15:10:20] 打印此信息



1月10日,我校基础医学院引进第三层次人才兰雨研究员、中国医学科学院余佳研究员、军事医学科学院附属医院(现为解放军总医院第五医学中心)刘兵研究员(珠江学者讲座教授、暨南大學讲座教授)的合作研究成果在造血干细胞发育调控领域取得重要进展,在Cell Stem Cell(生物1区,IF=23.29)在线发表了题为“Combined Single-Cell Profiling of lncRNAs and Functional Screening Reveals H19 is Pivotal for Embryonic Hematopoietic Stem Cell Development”的研究成果。兰雨(lead contact)、余佳、刘兵研究员为论文的共同通讯作者。

小鼠胚胎发育早期,第一个造血干细胞(Hematopoietic stem cell,HSC)出现于胚胎发育中期的主动脉-性腺-中肾(AGM)区。其起源于一群特化的血管内皮细胞,通过内皮-造血转化,历经pre-HSC阶段,最终成熟。既往关于HSC发育调控机制的研究多集中在信号通路以及转录因子,然而非编码RNA在HSC发育中的动态表达全貌和生理功能仍一无所知。

本研究在國際上首次描繪出HSC發育全程的單細胞長鏈非編碼RNA(lncRNA)動態表達圖譜,並鑒定出HSC發育過程中全新未注釋的lncRNA分子。深入研究發現lncRNA與其鄰近第一個蛋白編碼基因具有更強的調控相關性,並發現lncRNA相較于蛋白編碼基因對于不同時空HSC相關群體的異質性具有更好的甄別度。研究還通過與重要蛋白編碼基因的基因座共定位或共表達分析對HSC發育全程動態變化的lncRNA進行了功能預測。

接下來研究者分析篩選獲得一組潛在的功能性lncRNA,並通過體外功能實驗揭示了6個可能在胚胎造血發育中發揮作用的lncRNA。利用條件基因敲除研究策略,著重闡明了lncRNA-H19對于AGM區HSC發生的重要功能。LncRNA-H19的缺失使得重要造血轉錄因子(包括Runx1及Spi1等)的啓動子區域高甲基化並下調其表達,以致血管內皮細胞向pre-HSC的轉化阻滯。機制研究發現胞漿定位的lncRNA-H19部分通過抑制甲基化調控分子SAHH的活性來調控目的基因的甲基化水平,並且該調控功能與H19作爲microRNA前體(pri-miR)可能加工産生的産物mir-675無關。

該項研究首次揭示了在HSC發生過程中發揮重要功能的lncRNA,並系統闡述了lncRNA-H19在胚胎HSC發生與成體HSC穩態維持中完全不同的功能以及調控方式。這些認識將爲全面理解lncRNA調控重要生物學過程的機制提供重要啓示,HSC發育全程的單細胞lncRNA圖譜也將爲HSC發育和再生機制研究提供重要的數據庫和參考。

該研究得到了科技部國家重點研發計劃、國家自然科學基金委、廣東省珠江人才計劃等項目的經費支持。

原文鏈接:http://doi.org/10.1016/j.stem.2018.11.023

論文鏈接:https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(18)30559-9